존슨앤존슨(얀센) 코로나19 백신의 임상1/2a 논문 리뷰 (Ad26.COV2.S)

(전체를 다 보기 힘드신 분을 위해, 전체 맥락을 보여주는 내용을 빨간색으로 표시해 보았습니다.)

이 백신(Ad26.COV2.S)은  Ad26 이라는 아데노 바이러스 외피(벡터)에 코로나19 바이러스의  스파이크 단백질 풀 사이즈 DNA 를 넣은 형태를 가지고 있는 백신입니다. 아스트라제네카 백신과 아주 유사한 백신인데, 아데노 바이러스 벡터만 다릅니다. 아스트라제네카는 인간에게 감염된 적이 없는 침팬치 유래 아데노 바이러스 벡터를 사용합니다.

이 논문은 9월 25일에 발표된 것으로 진작에 리뷰를 해 드렸어야 했는데, 이 백신에 대한 관심이 적어서 잊고 있었습니다. 최근 한국이 이 백신을 계약했다는 소식을 듣고, 급하게 리뷰를 하게 되었습니다.

일전에 이 백신의 동물 실험 데이터는 리뷰해 드린 적이 있었습니다.

https://www.clien.net/service/board/lecture/15227614 CLIEN

먼저 논문 링크는 아래에 있습니다.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.23.20199604v1

우선 임상에 대한 기본적인 정보는요, 

코호트1a(18-55세)는 380명 참여에 377명이 백신을 맞았구요, 코호트1b(18-55세)는 28명이 참여해서 25명이 백신을 맞았고, 코호트3은 65세 이상으로 405명이 지원하여 403명이 백신을 맞았습니다. 이 논문에서는  코호트1a 전체 와  코호트3의 15명 의 데이터만 분석하여 싣고 있습니다.

백신은 5x10 ¹⁰  또는 1x10 ¹¹  바이러스 파티클을  1회 접종 하였고, 플라시보는 식염수를 접종하였습니다. 부작용 정보는 접종 후 1주일부터 일기 형식으로 기록한 것과 접종 후 28일째 검사를 통해 데이터를 확보하였습니다.

먼저  백신의 효과 부터 살펴보면,

(A)는  결합항체 가 얼마나 형성되는지 보았습니다. 백신 접종 후 29일째 코호트1a에서  항체가 잘 유도 되고 있음을 알 수 있습니다. 코호트3  노인층 에서도 항체가 유도되고 있으나, 젊은 그룹에 비해  좀 낮게 형성 되고 있습니다(빨간 화살표). 코로나19 회복 환자 혈장에 포함된 항체양과 비교해 보면  전체적으로 조금 낮게 형성 됨을 알 수 있습니다. 여기서 하나 눈여겨 봐야할 것은 녹색 박스를 보시면, 플라시보를 맞은 사람이나, 백신을 맞기 전의 사람에게서도 일부 코로나19 항체가 있는 것이 보입니다. 이게 무엇인지 설명하지 않고 있습니다.

(B)는  중화항체 를 본 것입니다. 역시 백신 접종 후 29일째에  중화항체가 형성 되는 것을 볼 수 있었고,  노인층은 좀 낮게 형성 되고 있다는 것을 알 수 있었습니다. 이 중화항체의 양도  코로나19 회복 환자 혈장의 중화항체보다 낮게 형성 됨을 알 수 있습니다(파란화살표). 여기서도 일부 백신을 접종하지 않았음에도 중화항체를 보이는 샘플이 존재함을 알 수 있습니다 (녹색 박스).

(C)는  CD4 T 세포의 활성 을 본 것입니다. 29일째 보라색 화살표를 보시면 백신 그룹에서 CD4 T 세포가 활성화 되면서  Th1을 자극하는 사이토카인 을 분비하고 있음을 알 수 있습니다. 보통 Th2로 쏠리는 면역 반응이 일어나면, 부작용이 많아지고, 중화항체가 더 적게 만들어지기 때문에 좋지 않습니다. 이 결과를 보면, 이 백신은  Th2 편향이 적다 는 것을 알 수 있습니다.

이 세가지 데이터를 보면서 한가지 눈여겨 봐야 할 것이 있는데요, 노인층에게서 항체가 적게 발현되고 있고, 반면 T세포는 보다 더 활성화 되어 있는 것을 알 수 있습니다. 왜 그럴까요?

아래 데이터를 참고해 보시면 어느 정도 추론이 가능하지 않을까 생각합니다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21619905/  

이 백신이 사용하고 있는  Ad26 벡터에 대한 항체 를 얼마나 가지고 있는지에 대한 데이터입니다(오른쪽 패널). 색이 진할 수록 더 많은 항체가 존재한다는 의미입니다.  미국도 10~20%의 사람들이 이 벡터에 대한 항체를 보유 하고 있는 것으로 나옵니다. 태국의 경우는 50%가 이 벡터에 대한 항체를 가지고 있다고 하네요. 즉, 이 정도의 사람들에게서는 이 백신이 침투한 바이러스로 오인되어 제거되어, 백신으로서 역할을 못하게 될 확률이 높습니다. 노인층 인구가 백신에 대한 항체가 적고, T세포가 더 많이 활성화되는 것은 어쩌면, 이 아데노 바이러스에 노출되었던 경험이 있을 확률이 더 높아서 그럴 수 있다는 것입니다.

Ad26에 대한 중화 항체 타이터 를 보면(파란 화살표) 미국의 경우  평균이 100 가까이  됩니다(타이터가 100이라는 말은 100배 희석한 혈장이 바이러스를 50% 차단할 수 있다는 의미입니다). 상당히 높은 수준임을 알 수 있습니다.  한국은  Ad26에 대한 면역을 가진 사람이 얼마나 되는지, 그 중화 항체 타이터가 얼마나 되는지  정보가 없어 서 판단할 수 없으나, 없지는 않을 것으로 생각됩니다. 따라서 이 백신에 효과가 없는 사람이 있을 수 있다는 생각이 듭니다.

또 한가지는,  이 백신이 Ad26 아데노 바이러스에 대한 중화 항체를 형성하나?  하는 것입니다. 이 논문에서는 관련 데이터를 제공하고 있지 않으나, 러시아 스푸트니크V 백신의 논문에서 관련 데이터를 상세하게 제공하고 있습니다.

https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2931866-3

우선 좌측 패널은 일반 냉동백신, 우측 패널은 동결건조백신 형태입니다. 같은 백신이니까, 왼쪽 패널만 보시도록 하겠습니다.

녹색 화살표를 보시면, 백신을 접종하고 28일째,  2차 접종하기 전  혈액에서 이미 400 가까이 되는  굉장히 높은 Ad26 벡터에 대한 중화항체 타이터 를 보입니다. 단 한번 접종했는데 이럽니다. 그런데, 아예 백신을  접종하기도 전인 0일째 를 보시면(빨간 화살표),  이미 중화항체 를 보이는 사람들도 존재한다는 것입니다. 이런 사람들은  백신을 리젝해 버릴 가능성 이 높습니다.

이 백신의  부작용 정보 를 보시겠습니다.

코호트1a, 코호트1b, 코호트3에 대한 부작용 정보가 있으나, 항체 정보가 있는 코호트1a, 코호트3에 대해서만 보시면, 빨간 박스의  백신 관련 전신 부작용 은  63.1%, 34.5% 이고, 3이상의  중증도 부작용 (파란 박스)은  10.9%, 0.8% 를 보이고 있습니다.  노인층에서 확실히 부작용이 적고, 특히 중증도 부작용은 더 적은  걸 보면, 어쩌면 이 현상도  Ad26 벡터에 대한 항체때문일 가능성 이 있습니다. 백신이 리젝되면서 항체도 덜 생기고, 부작용도 적고, 면역도 잘 안 생기는 현상이 나타나는 것이죠. 이에 대한 데이터가 제시되지 않아서 아직은 확실하게 얘기할 수는 없지만, 이런 부분에 대한 데이터가 충분히 제시되어야 이 백신에 대한 신뢰가 생길 것입니다.

이 백신의  실제 효과 가 과연 얼마나 될런지를  추정 해 보려면, 이 백신이 유도하는 중화항체가 얼마나 되는지 기존에  임상3상을 끝낸 백신들과 비교 해 보면 좋을 것입니다. 그냥 단순 타이터를 비교하면 각기 다른 곳에서 한 실험을 단순 비교하는 것이라 해석에 오류가 생길 수 있기 때문에, 같은 실험에서 나온 "백신이 유도한 중화 항체 양과 코로나19 환자 혈장내 중화 항체 양"의 비율로 비교해 보면 정확한 비교가 될 것입니다. 이 수치가 1이라면, 백신으로 유도된 중화항체 양이 코로나19 에서 회복된 환자가 가지고 있는 중화항체 양과 비슷하다는 의미이고, 3이 나온다면, 백신이 유도하는 중화항체가 코로나19 환자에 비해 3배가 높다고 할 수 있는 것이죠.

이 백신의 중화 항체 형성 양과 코로나19환자 혈장의 중화항체 양의  비율은 0.47, 0.38 로, 화이저와 모더나의 백신과 비교해 봤을 때,  6배 이상 차이 가 나는 것을 알 수 있습니다. 이는 이 백신이 1회만 접종하는 방식이어서 그럴 수도 있겠으나, 어차피 2회 접종한다고 해도, 1차 접종 이후에 벡터에 대한 중화항체가 굉장히 강하게 형성되기 때문에(러시아 데이터 참조) 아마 큰 차이는 없을 것이라 생각됩니다.

이 백신의 임상3이 어떻게 될지 속단하기는 이릅니다. 그러나 다른 여러 논문들과 이 논문을 통해 보여진 일부 데이터를 놓고 볼 때, 좋은 성적을 기대하기는 힘들지 않겠나 생각됩니다. 추후에 데이터가 추가로 발표되면 다시 리뷰해 드리겠습니다.